導入
医薬品分野において、クリーンルームとはGMP（医薬品製造管理基準）の無菌性基準を満たす部屋を指します。製造技術の向上に伴う生産環境への厳しい要求から、ラボのクリーンルームは「ハイエンド製造の守護者」とも呼ばれています。
1. クリーンルームとは何ですか？
クリーンルーム（無塵室とも呼ばれる）は、医薬品、集積回路、CRT、LCD、OLED、マイクロLEDディスプレイなどの製造を含む、専門的な工業生産や科学研究の一部として一般的に使用されます。
クリーンルームは、粉塵、浮遊微生物、気化粒子などの微粒子を極めて低いレベルに維持するように設計されています。具体的には、クリーンルームは汚染レベルが管理されており、これは特定の粒子サイズにおける1立方メートルあたりの粒子数によって規定されます。
クリーンルームとは、粒子汚染を低減し、温度、湿度、圧力などの環境パラメータを制御するための対策が講じられた、あらゆる封じ込め空間を指す場合もあります。医薬品分野では、クリーンルームとは、GMP無菌仕様で定められたGMP仕様の要件を満たす部屋のことです。これは、通常の部屋をクリーンルームに改造するために必要な、エンジニアリング設計、製造、仕上げ、および運用管理（制御戦略）の組み合わせです。クリーンルームは、微粒子が製造プロセスに悪影響を及ぼす可能性がある多くの産業で使用されています。
クリーンルームは、その規模や複雑さが様々であり、半導体製造、医薬品、バイオテクノロジー、医療機器、ライフサイエンスなどの産業に加え、航空宇宙、光学、軍事、エネルギー省などで一般的な重要プロセス製造においても広く利用されている。
2. クリーンルームの開発
現代のクリーンルームは、アメリカの物理学者ウィリス・ホワイトフィールドによって発明されました。サンディア国立研究所の職員であったホワイトフィールドは、1966年にクリーンルームの原型となる設計を行いました。ホワイトフィールドの発明以前の初期のクリーンルームは、粒子や予測不可能な気流といった問題にしばしば直面していました。
ホワイトフィールドは、空間を清潔に保つために、一定かつ厳密にろ過された空気の流れを備えたクリーンルームを設計しました。シリコンバレーの集積回路製造施設のほとんどは、マイクロエア、ピュアエア、キープラスチックスの3社によって建設されました。これらの企業は、層流ユニット、グローブボックス、クリーンルーム、エアシャワー、集積回路の「湿式プロセス」製造用の化学タンクや作業台を製造しました。この3社はまた、集積回路製造に必要なエアガン、化学ポンプ、スクラバー、ウォーターガンなどの機器にテフロンを使用するパイオニアでもありました。ウィリアム（ビル）C.マッケルロイ・ジュニアは、この3社でエンジニアリングマネージャー、製図室監督、品質保証/品質管理、設計者として働き、彼の設計により、当時の技術に45件の特許が追加されました。
3. クリーンルームの気流原理
クリーンルームでは、HEPAフィルターまたはULPAフィルターを使用し、層流（一方向の流れ）または乱流（乱流、非一方向の流れ）の気流原理を利用して、空気中の微粒子を制御します。
層流式または一方向気流システムは、ろ過された空気を一定の流れで下向きまたは水平方向に、クリーンルームの床近くの壁に設置されたフィルターに送るか、または床面に設けられた穴あきパネルを通して再循環させる。
層流空気システムは、クリーンルームの天井の80%以上で使用され、一定の空気環境を維持します。層流空気フィルターとフードは、ステンレス鋼などの非剥離性材料で構築され、過剰な粒子が空気中に混入するのを防ぎます。乱流、つまり非一方向性の空気の流れでは、層流空気フードと非特定速度フィルターを使用して、クリーンルーム内の空気を常に動かしますが、必ずしも同じ方向には動かしません。
粗い空気は、空気中に存在する可能性のある粒子を捕捉し、床まで送り込み、そこでフィルターに入り、クリーンルーム環境から排出します。一部の場所では、ベクタークリーンルームも追加されます。空気は部屋の上部の角から供給され、扇形のHEPAフィルターが使用されます。通常のHEPAフィルターも扇形の空気供給口と組み合わせて使用できます。還気口は反対側の下部に設置されます。部屋の高さと長さの比率は一般的に0.5から1の間です。このタイプのクリーンルームでも、クラス5（クラス100）の清浄度を達成できます。
クリーンルームは大量の空気を必要とし、通常は温度と湿度が厳密に管理されています。室温や湿度の変更に伴うコストを削減するため、空気の約80%は再循環されます（製品特性が許せば）。再循環された空気は、クリーンルームを通過する前に、適切な温度と湿度を維持しながら、まずろ過されて微粒子汚染物質が除去されます。
空気中の微粒子（汚染物質）は、浮遊している場合と、ゆっくりと沈降する場合があり、沈降速度は粒子の大きさに依存します。適切に設計された空調システムは、新鮮な空気と再循環されたろ過済みの清浄な空気をクリーンルームに同時に供給し、微粒子をクリーンルームから同時に排出する必要があります。運転状況にもよりますが、通常、室内から取り込まれた空気は空調システムを通して再循環され、そこでフィルターによって微粒子が除去されます。
工程、原材料、または製品に多量の水分、有害な蒸気、またはガスが含まれている場合、これらの空気を室内に再循環させることはできません。通常、これらの空気は大気中に排出され、その後、100%新鮮な空気がクリーンルームシステムに吸い込まれ、クリーンルームに入る前に処理されます。
クリーンルームへの空気の流入量と排出量は厳密に制御されています。ほとんどのクリーンルームは加圧されており、これはクリーンルームから排出される空気量よりも高い空気をクリーンルームに供給することで実現されます。高圧になると、ドアの下や、クリーンルームに必ず存在する小さな隙間から空気が漏れ出す可能性があります。優れたクリーンルーム設計の鍵は、空気の流入（供給）と排出（排気）の位置を適切にすることです。
クリーンルームを設計する際には、給気口と排気口（戻り口）の位置を最優先に考える必要があります。給気口（天井）と戻り口（下層階）は、クリーンルームの反対側に配置する必要があります。作業者を製品から保護する必要がある場合は、空気の流れを作業者から遠ざける必要があります。米国FDAとEUは微生物汚染に関して非常に厳格なガイドラインと制限を設けており、エアハンドラーとファンフィルターユニットの間にプレナムを設けたり、粘着マットを使用したりすることもできます。クラスA空気が必要な無菌室では、空気の流れは上から下へ一方向または層流で、空気が製品に接触する前に汚染されないようにする必要があります。
4. クリーンルームの汚染
クリーンルームの汚染に対する最大の脅威は、利用者自身から生じます。医療および製薬業界では、微生物の制御、特に皮膚から剥がれ落ちて気流に付着する可能性のある微生物の制御が非常に重要になります。クリーンルームの微生物叢を研究することは、微生物学者や品質管理担当者が変化の傾向を評価する上で非常に重要であり、特に薬剤耐性株のスクリーニングや洗浄・消毒方法の研究に役立ちます。典型的なクリーンルームの微生物叢は主に人間の皮膚に関連しており、環境や水など他の供給源からの微生物も少量存在します。一般的な細菌属には、Micrococcus、Staphylococcus、Corynebacterium、Bacillusなどがあり、真菌属にはAspergillus、Penicilliumなどがあります。
クリーンルームを清潔に保つには、主に3つの側面があります。
（１）クリーンルームの内面及びその内部設備
原則として、材料の選択は重要ですが、日常的な清掃と消毒はさらに重要です。GMPに準拠し、清浄度仕様を達成するためには、クリーンルームのすべての表面は滑らかで気密性があり、自己汚染、つまりほこりや破片がなく、耐腐食性があり、清掃が容易である必要があります。そうでないと、微生物の繁殖場所を提供してしまうからです。また、表面は丈夫で耐久性があり、ひび割れ、破損、へこみがあってはなりません。高価なダガドパネル、ガラスなど、さまざまな材料から選択できます。最も美しく最適な選択肢はガラスです。定期的な清掃と消毒は、すべてのレベルのクリーンルームの要件に従って実施する必要があります。頻度は、手術ごとに、1日に複数回、毎日、数日ごと、週に1回などと設定できます。手術台は手術ごとに、床は毎日、壁は毎週、空間は毎月、クリーンルームのレベルと設定された基準および仕様に従って清掃・消毒し、記録を保管することが推奨されます。
（２）クリーンルーム内の空気制御
一般的に、適切なクリーンルーム設計を選択し、定期的なメンテナンスと日常的なモニタリングを実施する必要があります。医薬品クリーンルームでは、浮遊細菌のモニタリングに特に注意を払う必要があります。浮遊細菌サンプラーを使用して空間内の一定量の空気を採取し、浮遊細菌を抽出します。空気の流れは、特定の培養培地を満たした接触皿を通過します。接触皿は微生物を捕捉し、その後、皿をインキュベーターに入れてコロニー数を数え、空間内の微生物数を算出します。層流層内の微生物も検出する必要があり、対応する層流層浮遊細菌サンプラーを使用します。動作原理は空間サンプリングと同様ですが、サンプリングポイントを層流層内に配置する必要があります。無菌室で圧縮空気が必要な場合は、圧縮空気の微生物検査も実施する必要があります。対応する圧縮空気検出器を使用して、微生物や培養培地の破壊を防ぐために、圧縮空気の圧力を適切な範囲に調整する必要があります。
（３）クリーンルーム内の人員に関する要件
クリーンルームで作業する人員は、汚染管理理論に関する定期的な研修を受けなければなりません。彼らはエアロック、エアシャワー、更衣室などを通ってクリーンルームに出入りし、皮膚や体表に自然発生する汚染物質を覆うために特別に設計された衣服を着用する必要があります。クリーンルームの分類や機能によっては、作業員の衣服は実験用白衣やフードなどの簡単な保護具だけで済む場合もあれば、皮膚を一切露出させない完全被覆型の衣服が必要な場合もあります。クリーンルーム用衣服は、着用者の体から粒子や微生物が放出されて環境を汚染するのを防ぐために使用されます。
クリーンルーム用衣類は、環境汚染を防ぐため、粒子や繊維を放出してはなりません。このような人身汚染は、半導体や製薬業界では製品性能の低下につながり、医療業界では医療従事者と患者間の交差感染につながる可能性があります。クリーンルーム用保護具には、保護服、ブーツ、靴、エプロン、あごひげカバー、丸帽子、マスク、作業服／白衣、ガウン、手袋、指サック、袖カバー、靴カバー、ブーツカバーなどがあります。使用するクリーンルーム用衣類の種類は、クリーンルームと製品カテゴリを反映する必要があります。低レベルのクリーンルームでは、ほこりや汚れが付着しない、完全に滑らかなソールの特殊な靴が必要になる場合があります。ただし、安全上の理由から、靴底が滑りやすいものであってはなりません。クリーンルームに入るには、通常、クリーンルーム用衣類が必要です。クラス10,000のクリーンルームでは、シンプルな白衣、ヘッドカバー、靴カバーを使用できます。クラス100のクリーンルームでは、全身を覆うラップ、ジッパー付き保護服、ゴーグル、マスク、手袋、ブーツカバーが必要です。さらに、クリーンルーム内の人数は管理し、1人あたり平均4～6平方メートルとし、作業は穏やかに行い、大きく速い動きは避けるべきである。
5. クリーンルームで一般的に使用される消毒方法
（１）紫外線消毒
（２）オゾン消毒
（３）ガス滅菌消毒剤には、ホルムアルデヒド、エポキシエタン、過酢酸、石炭酸、乳酸混合物などがある。
（４）消毒剤
一般的な消毒剤には、イソプロピルアルコール（75%）、エタノール（75%）、グルタルアルデヒド、クロルヘキシジンなどがあります。中国の製薬工場では、無菌室の消毒に従来、ホルムアルデヒド燻蒸が用いられてきました。海外の製薬工場では、ホルムアルデヒドは人体に一定の害を及ぼすと考えられており、現在では一般的にグルタルアルデヒド噴霧が用いられています。無菌室で使用する消毒剤は、生物学的安全キャビネット内で滅菌し、0.22μmのフィルター膜を通してろ過する必要があります。
6. クリーンルームの分類
クリーンルームは、空気1立方フィートあたりに許容される粒子数と粒子サイズに基づいて分類されます。「クラス100」や「クラス1000」などの大きな数値は、FED-STD-209E規格を指し、これは空気1立方フィートあたりに許容される0.5μm以上の粒子数を示しています。この規格では補間も認められており、例えばSNOLABはクラス2000のクリーンルーム用に維持されています。離散型光散乱式空気粒子カウンターは、特定のサンプリング位置における、指定されたサイズ以上の浮遊粒子の濃度を測定するために使用されます。
小数値は、空気1立方メートルあたりに許容される0.1μm以上の粒子の数の小数対数を規定するISO 14644-1規格を参照しています。したがって、たとえば、ISOクラス5のクリーンルームでは、最大105粒子/m3となります。FS 209EとISO 14644-1はどちらも、粒子サイズと粒子濃度の間に対数関係があることを前提としています。したがって、粒子濃度がゼロになることはありません。一部のクラスでは、濃度が低すぎるか高すぎるため、特定の粒子サイズについてテストする必要はありませんが、そのようなブランクはゼロとみなすべきではありません。1m3は約35立方フィートなので、0.5μmの粒子を測定する場合、2つの規格はほぼ同等です。通常の室内空気は、クラス1,000,000またはISO 9に相当します。
ISO 14644-1とISO 14698は、国際標準化機構（ISO）が策定した非政府規格です。前者は一般的なクリーンルームに適用され、後者は生物汚染が問題となる可能性のあるクリーンルームに適用されます。
現在の規制機関には、ISO、USP 800、米国連邦規格 209E (以前の規格で、現在も使用中) が含まれます。医薬品品質安全法 (DQSA) は、医薬品の調剤による死亡や深刻な有害事象に対処するために 2013 年 11 月に制定されました。連邦食品・医薬品・化粧品法 (FD&C 法) は、ヒト用製剤に関する具体的なガイドラインと方針を定めています。503A は、州または連邦の認可機関によって認可された担当者 (薬剤師/医師) によって監督されます。503B はアウトソーシング施設に関連しており、認可された薬剤師による直接の監督が必要であり、認可された薬局である必要はありません。施設は食品医薬品局 (FDA) を通じてライセンスを取得します。
EUのGMPガイドラインは他のガイドラインよりも厳格で、稼働時（製造中）と休止時（製造は行われていないが、室内の空調機が稼働している状態）の両方において、クリーンルーム内で粒子数を測定することを義務付けている。
8．実験初心者からの質問
（１）クリーンルームへの出入り方法 クリーンルームでは、人や物品はそれぞれ異なる出入口から出入りします。人はエアロック（エアシャワー付きの場合もあります）またはエアロックなしで出入りし、フード、マスク、手袋、ブーツ、防護服などの保護具を着用します。これは、クリーンルームに出入りする人によって持ち込まれる粒子を最小限に抑え、遮断するためです。物品は貨物通路を通ってクリーンルームに出入りします。
（２）クリーンルームの設計に特別な点はありますか？クリーンルームの建材は粒子を発生させないように選択する必要があるため、床全体にエポキシまたはポリウレタンコーティングを施すのが望ましいです。研磨されたステンレス鋼または粉体塗装された軟鋼のサンドイッチ構造の仕切りパネルと天井パネルを使用します。直角の角は避け、曲面を使用します。角から床、角から天井までのすべての接合部は、接合部での粒子の付着や発生を防ぐためにエポキシシーラントで密閉する必要があります。クリーンルーム内の機器は、空気汚染を最小限に抑えるように設計されています。専用のモップとバケツのみを使用します。クリーンルームの家具も、粒子の発生を最小限に抑え、清掃しやすいように設計する必要があります。
（３）適切な消毒剤の選び方。まず、環境モニタリングによって汚染微生物の種類を確認するために環境分析を実施する必要があります。次に、既知の数の微生物を殺滅できる消毒剤を特定します。接触時間致死試験（試験管希釈法または表面物質法）またはAOAC試験を実施する前に、既存の消毒剤を評価し、適切であることを確認する必要があります。クリーンルーム内の微生物を殺滅するには、一般的に2種類の消毒剤ローテーション方式があります。① 1種類の消毒剤と1種類の殺胞子剤のローテーション、② 2種類の消毒剤と1種類の殺胞子剤のローテーション。消毒システムが決定したら、殺菌効果試験を実施して消毒剤の選択の根拠とすることができます。殺菌効果試験が完了したら、現場試験が必要です。これは、洗浄および消毒SOPと消毒剤の殺菌効果試験が有効であるかどうかを証明する重要な手段です。時間の経過とともに、これまで検出されなかった微生物が出現したり、製造工程や人員などが変化したりする可能性があるため、洗浄および消毒に関する標準作業手順書（SOP）を定期的に見直し、現在の環境にも適用可能かどうかを確認する必要があります。
（4）クリーン廊下かダーティ廊下か？錠剤やカプセルなどの粉末はクリーン廊下ですが、無菌薬や液剤などはダーティ廊下です。一般的に、錠剤やカプセルなどの低水分医薬品は乾燥していて粉っぽいため、重大な交差汚染のリスクが高くなります。クリーンエリアと廊下の間の圧力差が正の場合、粉末は部屋から廊下に漏れ出し、次のクリーンルームに移動する可能性が高いです。幸いなことに、ほとんどの乾燥製剤は微生物の増殖を容易にサポートしないため、一般的に錠剤や粉末はクリーン廊下施設で製造されます。これは、廊下に浮遊する微生物が繁殖できる環境を見つけられないためです。つまり、部屋は廊下に対して負圧になっています。無菌（加工済み）、無菌または低バイオバーデンの医薬品や液剤の場合、微生物は通常、繁殖できる培養物を見つけます。また、無菌加工製品の場合は、単一の微生物でも壊滅的な結果を招く可能性があります。そのため、これらの施設では、潜在的な微生物をクリーンルームから排除することを目的として、しばしば汚れた通路が設けられて設計されている。
投稿日時：2025年2月20日