導入
製薬業界におけるクリーンルームとは、GMP無菌仕様を満たす部屋を指します。製造技術の向上に伴う生産環境への厳しい要件により、実験室用クリーンルームは「ハイエンド製造の守護者」とも呼ばれています。
1. クリーンルームとは何か
クリーンルーム（無塵室とも呼ばれる）は、通常、医薬品、集積回路、CRT、LCD、OLED、マイクロ LED ディスプレイなどの製造を含む専門的な工業生産または科学研究の一部として使用されます。
クリーンルームは、塵埃、浮遊微生物、蒸発粒子などの粒子濃度を極めて低いレベルに保つように設計されています。具体的には、クリーンルームは、指定された粒子サイズにおける1立方メートルあたりの粒子数で規定される汚染レベルが管理されています。
クリーンルームとは、粒子汚染を低減し、温度、湿度、圧力などの環境パラメータを制御するための対策が講じられた、特定の封じ込め空間を指すこともあります。製薬業界におけるクリーンルームとは、GMP無菌仕様書に定められたGMP仕様の要件を満たす部屋を指します。これは、通常の部屋をクリーンルームに改造するために必要なエンジニアリング設計、製造、仕上げ、そして運用管理（管理戦略）の組み合わせです。クリーンルームは、小さな粒子が製造プロセスに悪影響を及ぼす可能性のある多くの業界で使用されています。
クリーン ルームは規模や複雑さがさまざまであり、半導体製造、製薬、バイオテクノロジー、医療機器、ライフ サイエンスなどの業界のほか、航空宇宙、光学、軍事、エネルギー省などで一般的な重要なプロセス製造でも幅広く使用されています。
2. クリーンルームの開発
現代のクリーンルームは、アメリカの物理学者ウィリス・ホイットフィールドによって発明されました。ホイットフィールドは、サンディア国立研究所の従業員として、1966年にクリーンルームの原型を設計しました。ホイットフィールドの発明以前の初期のクリーンルームでは、粒子や予測できない気流の問題がしばしば発生していました。
ホイットフィールドは、空間を清潔に保つため、一定量の空気の流れと厳密なフィルターを備えたクリーンルームを設計しました。シリコンバレーの集積回路製造施設のほとんどは、MicroAire、PureAire、Key Plasticsの3社によって建設されました。これらの企業は、ラミナーフローユニット、グローブボックス、クリーンルーム、エアシャワーに加え、集積回路の「ウェットプロセス」製造用の薬液タンクと作業台を製造していました。また、この3社は、エアガン、薬液ポンプ、スクラバー、ウォーターガンなど、集積回路製造に必要な機器にテフロンを採用した先駆者でもありました。ウィリアム（ビル）C・マクエルロイ・ジュニアは、この3社でエンジニアリング・マネージャー、製図室監督、品質保証/品質管理、そして設計を務め、彼の設計によって当時の技術に45件もの独創的な特許が付与されました。
3. クリーンルームの気流の原理
クリーン ルームは、層流 (一方向の流れ) または乱流 (乱流、非一方向の流れ) の気流原理を使用して、HEPA フィルターまたは ULPA フィルターを使用して空気中の粒子を制御します。
層流または一方向の気流システムは、濾過された空気を一定の流れで下向きまたは水平にクリーンルームの床近くの壁にあるフィルターに送るか、または隆起した穴あき床パネルを通じて再循環させます。
クリーンルームの天井の80%以上では、空気の流れを一定に保つために、通常、層流システムが採用されています。層流フィルターとフードにはステンレス鋼などの非剥離性素材が使用され、過剰な粒子の混入を防ぎます。乱流、つまり非一方向気流の場合は、層流フードと非特定速度フィルターを使用することで、クリーンルーム内の空気の流れを一定に保ちますが、すべての空気の流れが一定方向であるとは限りません。
粗空気は、空気中に存在する可能性のある粒子を捕捉して床面まで送り出し、フィルターを通過してクリーンルーム環境から排出されます。一部の施設では、ベクタークリーンルームも導入されています。このタイプのクリーンルームでは、空気は部屋の上隅から供給され、扇形のHEPAフィルターが使用されます。また、扇形の給気口には通常のHEPAフィルターも使用できます。還気口は反対側の下部に設置されます。部屋の高さと長さの比は、通常0.5～1です。このタイプのクリーンルームは、クラス5（クラス100）の清浄度を達成することもできます。
クリーンルームでは大量の空気が必要であり、通常は温度と湿度が適切に管理されています。周囲の温度や湿度を変更するコストを削減するため、製品の特性上許容される限り、約80%の空気が再循環されます。再循環された空気は、クリーンルームを通過する前に、適切な温度と湿度を維持しながら、粒子汚染物質を除去するためにまずフィルター処理されます。
空気中の粒子（汚染物質）は、浮遊するか、あるいはゆっくりと沈降します。ほとんどの空気中の粒子はゆっくりと沈降しますが、沈降速度は粒子の大きさによって異なります。適切に設計された空調システムは、新鮮な空気と再循環されたフィルター処理された清浄な空気をクリーンルームに同時に供給し、同時に粒子をクリーンルームから排出します。運転状況にもよりますが、クリーンルームから取り込まれた空気は通常、空調システムを通じて再循環され、フィルターによって粒子が除去されます。
プロセス、原材料、または製品に多量の水分、有害な蒸気、またはガスが含まれている場合、これらの空気を室内に再循環させることはできません。通常、これらの空気は大気中に排出され、その後、100%新鮮な空気がクリーンルームシステムに吸入され、クリーンルームに入る前に処理されます。
クリーンルームへの空気の流入量は厳密に管理されており、排出量も厳密に管理されています。ほとんどのクリーンルームは加圧されており、これはクリーンルームから排出される空気よりも高い空気供給量をクリーンルームに供給することで実現されています。圧力が高いと、ドアの下や、クリーンルームに必ず存在する小さな隙間から空気が漏れることがあります。優れたクリーンルーム設計の鍵は、空気の吸気口（供給口）と排気口（排気口）の適切な配置です。
クリーンルームのレイアウトでは、給気グリルと排気グリル（戻りグリル）の位置を最優先に検討する必要があります。吸気グリル（天井）と戻りグリル（下層）は、クリーンルームの反対側に配置する必要があります。作業者を製品から保護する必要がある場合は、空気の流れを作業者から遠ざける必要があります。米国FDA（食品医薬品局）とEU（欧州連合）は、微生物汚染に関する非常に厳格なガイドラインと制限を設けており、エアハンドラーとファンフィルターユニットの間にプレナムを設けたり、粘着マットを敷いたりすることもできます。クラスAの空気を必要とする滅菌室では、空気の流れは上から下へ、一方向または層流で、製品に接触する前に空気が汚染されないようにします。
4. クリーンルームの汚染
クリーンルームの汚染に対する最大の脅威は、ユーザー自身から生じます。医療・製薬業界では、微生物、特に皮膚から剥がれ落ちて気流中に沈着する可能性のある微生物の制御が非常に重要です。クリーンルームの微生物叢を研究することは、微生物学者や品質管理担当者にとって、変化の傾向を評価する上で非常に重要であり、特に薬剤耐性菌のスクリーニングや清掃・消毒方法の研究に重要です。典型的なクリーンルームの微生物叢は主に人間の皮膚に関連するもので、環境や水など、他の発生源からの微生物も存在しますが、その量は少ないです。一般的な細菌属には、ミクロコッカス属、ブドウ球菌属、コリネバクテリウム属、バチルス属などがあり、真菌属にはアスペルギルス属、ペニシリウム属などがあります。
クリーンルームを清潔に保つには、主に3つの側面があります。
（１）クリーンルームの内面と内部機器
原則として、材料の選択が重要であり、日常の清掃と消毒はさらに重要です。GMPに準拠し、清浄度仕様を達成するには、クリーンルームのすべての表面が滑らかで気密性が高く、汚染物質を生成しない、つまり、ほこりやゴミがなく、耐腐食性があり、清掃が容易である必要があります。そうでなければ、微生物の繁殖場所を提供します。また、表面は強く耐久性があり、ひび割れ、破損、へこみがないようにする必要があります。高価なダガドパネル、ガラスなど、さまざまな材料から選択できます。最も優れた美しい選択肢はガラスです。あらゆるレベルのクリーンルームの要件に従って、定期的な清掃と消毒を実施する必要があります。頻度は、各手術後、1日に複数回、毎日、数日ごと、週1回などとすることができます。手術台は各手術後に清掃・消毒し、床は毎日消毒し、壁は毎週消毒し、空間はクリーンルームのレベルと設定された基準と仕様に従って毎月清掃・消毒し、記録を残すことをお勧めします。
（2）クリーンルーム内の空気管理
一般的に、適切なクリーンルーム設計を選択し、定期的なメンテナンスを実施し、日常的なモニタリングを実施する必要があります。製薬クリーンルームにおける浮遊細菌のモニタリングには特に注意が必要です。空間内の浮遊細菌は、浮遊細菌サンプラーを用いて空間内の一定量の空気を採取することで採取されます。空気流は、特定の培地を満たした接触皿を通過します。接触皿は微生物を捕獲し、その後、接触皿をインキュベーター内に置いてコロニー数を計測し、空間内の微生物数を算出します。層流層内の微生物も、対応する層流層浮遊細菌サンプラーを用いて検出する必要があります。動作原理は空間サンプリングと同様ですが、サンプリングポイントを層流層内に設置する必要があります。無菌室で圧縮空気が必要な場合は、圧縮空気の微生物検査も実施する必要があります。対応する圧縮空気検出器を用いて、圧縮空気の圧力を適切な範囲に調整し、微生物や培地の破壊を防ぐ必要があります。
（３）クリーンルームの職員に対する要求事項
クリーンルームで作業する職員は、汚染制御理論に関する定期的な研修を受けなければなりません。職員はエアロック、エアシャワー、または更衣室などからクリーンルームに出入りし、皮膚や身体に自然発生する汚染物質を覆うために特別に設計された衣服を着用しなければなりません。クリーンルームの分類や機能に応じて、職員の衣服は、実験着やフードなどの簡易な保護のみで済む場合もあれば、皮膚を露出させず完全に覆う場合もあります。クリーンルーム用衣服は、着用者の身体から粒子や微生物が放出され、環境を汚染するのを防ぐために使用されます。
クリーンルーム用衣服自体は、環境汚染を防ぐため、粒子や繊維を放出してはなりません。このような人員汚染は、半導体や製薬業界では製品の性能を低下させる可能性があり、例えば医療業界では医療従事者と患者間の交差感染につながる可能性があります。クリーンルーム用保護具には、保護服、ブーツ、靴、エプロン、ひげカバー、丸帽子、マスク、作業服／白衣、ガウン、手袋と指サック、袖、靴カバーとブーツカバーが含まれます。使用するクリーンルーム用衣服の種類は、クリーンルームと製品のカテゴリーに応じて決定する必要があります。低レベルのクリーンルームでは、埃や汚れに強い、完全に滑らかな靴底の特別な靴が必要になる場合があります。ただし、安全上の理由から、靴底が滑りやすいものであってはいけません。通常、クリーンルームに入るにはクリーンルーム用衣服が必要です。クラス10,000のクリーンルームでは、簡易な白衣、ヘッドカバー、靴カバーを使用できます。クラス100のクリーンルームでは、全身を覆うラップ、ジッパー付きの保護服、ゴーグル、マスク、手袋、ブーツカバーが必要です。また、クリーンルーム内の人数は平均 4 ～ 6 m2/人に制限し、操作は大きく速い動きを避けて穏やかに行う必要があります。
5. クリーンルームで一般的に使用される消毒方法
（1）紫外線消毒
（2）オゾン消毒
（３）ガス滅菌 消毒剤には、ホルムアルデヒド、エポキシエタン、過酢酸、石炭酸、乳酸混合物などがある。
（4）消毒剤
一般的な消毒剤には、イソプロピルアルコール（75%）、エタノール（75%）、グルタルアルデヒド、クロルヘキシジンなどがあります。中国の製薬工場では、無菌室の消毒にホルムアルデヒド燻蒸法が伝統的に用いられています。海外の製薬工場では、ホルムアルデヒドが人体に一定の有害性を持つと考えられているため、現在ではグルタルアルデヒドの噴霧が一般的に使用されています。無菌室で使用する消毒剤は、生物学的安全キャビネット内で0.22μmのフィルター膜を通して滅菌・ろ過する必要があります。
6. クリーンルームの分類
クリーンルームは、空気容積あたりの許容粒子数とサイズに基づいて分類されます。「クラス100」や「クラス1000」などの大きな数字は、FED-STD-209Eの規定に基づき、1立方フィートの空気あたり0.5μm以上の粒子数が許容されることを示しています。この規格では内挿も認められており、例えばSNOLABはクラス2000のクリーンルーム用として規定されています。離散光散乱式空気粒子カウンタは、指定されたサンプリング位置における指定サイズ以上の浮遊粒子濃度を測定するために使用されます。
小数値は ISO 14644-1 規格を参照しており、1 立方メートルの空気あたりに許容される 0.1μm 以上の粒子数の小数対数を規定しています。したがって、たとえば ISO クラス 5 のクリーンルームでは、最大 105 個の粒子/m3 です。FS 209E と ISO 14644-1 はどちらも、粒子サイズと粒子濃度の間に対数関係があると想定しています。したがって、粒子濃度がゼロになることはありません。クラスによっては、濃度が低すぎるか高すぎて実用的ではないため、特定の粒子サイズのテストが不要ですが、そのような空白をゼロと見なすべきではありません。1m3 は約 35 立方フィートであるため、0.5μm の粒子を測定する場合、2 つの規格はほぼ同等です。通常の屋内空気は、およそクラス 1,000,000 または ISO 9 です。
ISO 14644-1とISO 14698は、国際標準化機構（ISO）が策定した民間規格です。前者はクリーンルーム全般に適用され、後者はバイオコンタミネーションが問題となる可能性のあるクリーンルームに適用されます。
現在の規制機関には、ISO、USP 800、米国連邦規格209E（旧規格、現在も使用中）などがあります。医薬品品質安全法（DQSA）は、薬剤調合による死亡や重篤な有害事象に対処するため、2013年11月に制定されました。連邦食品医薬品化粧品法（FD&C法）は、ヒト用製剤に関する具体的なガイドラインとポリシーを定めています。503Aは、州または連邦の認可機関によって認可された担当者（薬剤師／医師）によって監督されます。503Bはアウトソーシング施設に関するもので、認可された薬剤師による直接監督が必要ですが、認可された薬局である必要はありません。施設は、食品医薬品局（FDA）を通じてライセンスを取得します。
EU GMP ガイドラインは他のガイドラインよりも厳しく、クリーン ルームでは動作中 (製造中) および休止中 (製造は行われていないが室内の AHU がオンになっているとき) に粒子数を達成する必要があります。
8. ラボ初心者からの質問
（1）クリーンルームへの入退室はどのように行いますか？人と物品はそれぞれ異なる出入口から出入りします。出入室者はエアロック（一部はエアシャワー付き）またはエアロックなしから出入りし、フード、マスク、手袋、ブーツ、防護服などの保護具を着用します。これは、クリーンルームに入る人が持ち込む粒子を最小限に抑え、遮断するためです。物品は貨物通路からクリーンルームに出入りします。
（2）クリーンルームの設計で特別なことはありますか？クリーンルームの建材は粒子を発生しないものを選ぶべきであり、床全体にエポキシ樹脂またはポリウレタン樹脂のコーティングを施すことが望ましいです。サンドイッチ仕切りパネルと天井パネルには、研磨されたステンレス鋼または粉体塗装された軟鋼を使用しています。直角のコーナーは曲面を使用することで回避されます。コーナーから床、コーナーから天井までの接合部はすべてエポキシ樹脂シーラントで密閉し、接合部での粒子の堆積や発生を防ぐ必要があります。クリーンルーム内の機器は、空気汚染を最小限に抑えるように設計されています。専用のモップとバケツのみを使用してください。クリーンルームの家具も、粒子の発生を最小限に抑え、清掃しやすいように設計する必要があります。
（3）適切な消毒剤の選び方 まず、環境モニタリングを通じて汚染された微生物の種類を確認するために環境分析を実施する必要があります。次のステップは、どの消毒剤が既知の数の微生物を殺すことができるかを決定することです。接触時間致死試験（試験管希釈法または表面材料法）またはAOAC試験を実施する前に、既存の消毒剤を評価し、適切であることを確認する必要があります。クリーンルーム内の微生物を殺すために、一般的に2種類の消毒剤ローテーションメカニズムがあります。1.消毒剤1剤と殺胞子剤1剤のローテーション、2.消毒剤2剤と殺胞子剤1剤のローテーション。消毒システムが決定された後、殺菌効力試験を実施して消毒剤を選択するための基礎を提供することができます。殺菌効力試験を完了した後、フィールドスタディテストが必要です。これは、清掃および消毒SOPと消毒剤の殺菌効力試験が有効かどうかを証明する重要な手段です。時間が経つと、これまで検出されなかった微生物が出現したり、生産プロセスや人員などが変わったりする可能性があるため、清掃および消毒の SOP を定期的に見直し、現在の環境にまだ適用可能かどうかを確認する必要があります。
（4）クリーン廊下かダーティー廊下か？錠剤やカプセルなどの粉末はクリーン廊下、無菌医薬品や液状医薬品などはダーティー廊下です。一般的に、錠剤やカプセルなどの低水分医薬品は乾燥していて粉塵が多いため、重大な交差汚染リスクが高くなります。クリーンエリアと廊下の圧力差が正圧の場合、粉末は室内から廊下に漏れ出し、次のクリーンルームへと移送される可能性が高くなります。幸いなことに、ほとんどの乾燥製剤は微生物の増殖を促しにくいため、原則として錠剤や粉末はクリーン廊下の施設で製造されます。廊下を浮遊する微生物は繁殖できる環境を見つけることができないためです。つまり、室内は廊下に対して負圧になっています。無菌（加工済み）、無菌、または低バイオバーデンの液状医薬品の場合、微生物は通常、繁殖するための支持培養物を見つけますが、無菌加工製品の場合は、たった1つの微生物が壊滅的な被害をもたらす可能性があります。したがって、これらの施設は、潜在的な微生物をクリーンルームから遠ざけることを目的に、汚れた廊下を備えた設計になっていることがよくあります。
投稿日時: 2025年2月20日